АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
ЦАМФ- аллостерический регулятор протеинкиназы А (ПКА)
Эффект усиления распада гликогена, наблюдаемый Сазерлендом не был результатом прямого влияния цАМФ на фосфорилазу гликогена. Активность фосфорилазы изменялась путем ее фосфорилирования при участии еще одного фермента ц-АМФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназы А - ПКА). ЦАМФ является аллостерическим активатором протеинкиназы. В последующем было выделено несколько типов ПКА, имеющих схожее строение в разных тканях. Это гетеромеры, состоящие из 2-х каталитических (С2) и одной регуляторной субъединицы, состоящей из двух полипептидных цепей (R2).
Были выделены 3 типа каталитических (a,b,g) субъединиц и два типа регуляторных (I и II). Холоэнзимы R2С2 неактивны. Присоединение цАМФ вызывает диссоциацию фермента. При этом каталитические субъединицы освобождаются и начинают активно катализировать перенос фосфорного остатка с АТФ на определенные остатки серина или треонина некоторых белков органа- мишени. Обычно специфичекой последовательностью аминокислот участков фосфорилирования АРГ-АРГ-Х-СЕР или ЛИЗ-АРГ-Х-Х-СЕР, где Х- любая аминокислота.
Такая ковалентная модификация фермента стабилизирует одно из конформационных состояний фермента: активное -расслабленное или неактивное- напряженное. Это уже зависит от свойств данного фермента. Так, фосфорилирование гликогенфосфорилазы активирует ее, а гликогенсинтетазы, наоборот, тормозит ее активность. Эффекты цАМФ обычно непродолжительны. В клетках имеются ферменты дефосфорилирующие белки, фосфорилируемые протеинкиназой А. Известны две главные протеинфосфатазы., одна из которых сама регулируется цАМФ. Последняя наиболее активна в отсутствии цАМФ.
Рис11.7. Схема этапов влияния адреналина на клетку
цАМФ может выполнять регуляторные функции и другими альтернативными механизмами, например, открытием цАМФ-зависимых ионных каналов. На рис 11.7 суммированы данные о механизме действия адреналина на b адренэргический рецептор
Таблица 11.4.Некоторые клеточные ответы на действие гормонов, опосредуемое циклическим АМФ
| Гормон
| Клетки-мишени
| Главный ответ
| Тиротропин
| Тироциты
| Синтез и секреция тироксина
| Кортикотропин
| Клетки пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников
| Секреция кортизола
| Лютропин
| Клетки Лейдига яичников
| Секреция прогестерона
| Адреналин
| Миоциты, гепатоциты
| Распад гликогена
| Паратгормон
| Остеокласты
| Резорбция кости
| Адреналин
| Р-клетки водителя ритма сердца
| Увеличение частоты сокращений
| Вазопрессин
| Эпителиоциты канальцев нефрона почки
| Реабсорбция воды
| Адреналин, кортикотропин, глюкагон, тиротропин
| Адипоциты
| Расщепление триацилглицеролов
|
В таблице 11.4 представлены некоторые клеточные ответы на действие гормонов, активирующих аденилатциклазный путь сигнализации. Важно отметить, что разные лиганды, действующие через различные рецепторы на аденилатциклазу в данной клетке, обычно вызывают одну и ту же ответную реакцию. Например, в адипоцитах аденилатциклазу активируют по крайней мере четыре разных гормона, (адреналин, кортикотропин, глюкагон, тиротропин) и все они вызывают расщепление триацилглицеролов (резервная форма жира) до жирных кислот. Похоже, что различные рецепторы для этих гормонов активируют общий пул молекул аденилатциклазы.
В некоторых животных клетках повышение уровня цАМФ приводит к активации транскрипции определенных генов. Например, в нейроэндокринных клетках гипоталамуса цАМФ "включает" ген, кодирующий синтез пептидного гормона соматостатина. Каков же механизм этого процесса? Дело в том, что активированная каталитическая субъединица ПКА может траслоцироваться из цитоплазмы в ядро. На уровне ядерного компартмента влияние протеинкиназы А реализуется через фосфорилирование так называемых ген-регуляторных белков (gene regulatory proteins), которые, активируясь, связываются со специфическими отвечающими элементами (response elements), представляющими собой короткие участки ДНК строго определенной последовательности генов-регуляторов, формируя при этом пусковое звено активации или репрессии транскрипции соответствующего транскриптона.
Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 830 | Нарушение авторских прав
|